Ereditarietà dei tumori al seno ed alle ovaie
Sindromi neoplastiche ereditarie
I tumori sono malattie tipicamente
multifattoriali, alla cui insorgenza, cioè, concorrono molte concause,
sia di tipo ambientale che genetico. Nella maggior parte dei casi (le
cosiddette forme sporadiche, oltre 80% dei casi) l’insorgenza di un
tumore in un singolo individuo appare casuale o eventualmente associata
all’esposizione a specifici fattori di rischio (per esempio, il fumo di
sigaretta o le radiazioni) o a particolari stili di vita (per esempio,
le abitudini alimentari, o la sedentarietà). In alcuni casi, tuttavia,
una o più tipologie di tumore possono colpire più individui della stessa
famiglia (forme familiari). Lo studio approfondito di queste
circostanze ha condotto alla identificazione di alterazioni genetiche
che possono essere trasmesse di generazione in generazione (cioè
ereditate) e che sono fortemente legate alla trasformazione di una
cellula normale in una tumorale. Ad oggi, conosciamo un gran numero di sindromi neoplastiche ereditarie,
cioè condizioni in cui la ricorrenza familiare di tumore riconosce come
causa principale la trasmissione ereditaria di specifiche alterazioni
genetiche.
Mentre in alcuni casi, ereditare una di
queste alterazioni genetiche comporta quasi certamente lo sviluppo di un
tumore (come nel caso delle mutazioni del gene APC nei soggetti affetti
da Poliposi Adenomatosa Familiare del colon), in altri casi
l’alterazione genetica eventualmente ereditata non conferisce certezza
di sviluppare la neoplasia, ma determina un aumento sensibile del
rischio che questo accada, rispetto alla popolazione generale.
Alterazioni genetiche e rischio di tumori al seno
Per quanto riguarda i tumori al seno (ed
alle ovaie) circa il 5-10% dei casi è associato ad alterazioni
genetiche ereditabili, ed in questi casi, di solito, la malattia si
manifesta in più membri della stessa famiglia.
Nel 1994/95 sono stati identificati i due principali geni coinvolti nell’ereditarietà dei tumori al seno e alle ovaie: BRCA1 e BRCA2.
Le proteine codificate da questi geni sono molto importanti per la
riparazione dei danni al DNA e la regolazione del ciclo cellulare.
Ciascun individuo possiede due copie di questi due geni, ed il loro
normale funzionamento non comporta alcun rischio per la salute. Tuttavia
alcuni individui possono avere una copia alterata di BRCA1 o
BRCA2. I dati delle statistiche (metanalisi) più recenti indicano che i
portatori di mutazioni di BRCA1 hanno un rischio del 55-65% di
sviluppare un tumore al seno entro i 70 anni, mentre le mutazioni di
BRCA2 conferiscono un rischio del 45-47%. Inoltre i soggetti portatori
di mutazioni di BRCA1 hanno un rischio del 39% di sviluppare un tumore
ovarico, mentre per i soggetti con mutazione di BRCA2 questo rischio è
del 11-17%. Nelle donne che già hanno sviluppato un tumore della
mammella il riscontro di una mutazione in uno di questi due geni
comporta una maggiore probabilità di sviluppare un altro tumore nella
mammella sana o nelle ovaie.
È importante sottolineare che la precisa
entità del rischio varia per ciascuna donna portatrice di mutazione ed
andrà accertata in ogni singolo caso da un professionista competente,
nell’ambito di una valutazione generale dell’individuo, del suo quadro
clinico, della sua storia familiare e della sua esposizione ad altri
fattori di rischio.
Anche gli uomini portatori di
alterazioni nel gene BRCA2 hanno maggior probabilità di manifestare un
tumore della mammella, altrimenti molto raro in questo sesso, e
presentano un lieve aumento del rischio di sviluppare un tumore della
prostata.
Raramente la ricorrenza familiare di
tumori al seno può essere associata a mutazioni in altri geni tra cui
PTEN e p53 (responsabili rispettivamente della sindrome di Cowden e
della sindrome di Li-Fraumeni), mentre la ricorrenza di tumori all’ovaio
può essere anche associata alla sindrome di Lynch, legata alle
mutazioni dei geni del MMR. Sebbene mutazioni in altri geni (tra cui
CHEK2, ATM, BRIP1, PALB2) siano state segnalate in famiglie con
ricorrenza di tumori al seno, si stima che il loro effetto sul rischio
di ammalare sia più basso rispetto a BRCA1 e BRCA2 ed il loro rilievo
per la gestione clinica dei portatori di mutazione è, ad oggi, ancora
dibattuto.
Trasmissione genetica
Molti soggetti portatori di alterazioni
genetiche in BRCA1 e BRCA2 si chiedono quale sia la probabilità di aver
trasmesso questa condizione ai propri figli. È importante sottolineare
che sia uomini che donne portatrici di un gene BRCA alterato,
indipendentemente dal manifestarsi o meno della malattia, possono
trasmettere la mutazione ai propri figli con una probabilità del 50% per
ciascun figlio.
Prevenzione nei soggetti portatori di mutazioni dei geni BRCA1/2
In considerazione dell’elevato rischio
di ammalare di tumore, i soggetti portatori di mutazioni in BRCA1 e
BRCA2 necessitano di adeguate misure di prevenzione. Le misure
preventive minime consistono nel monitoraggio periodico dello stato del
seno tramite autopalplazione, esame obiettivo da parte di un medico,
ecografia, risonanza magnetica nucleare e/o mammografia. È opportuno che
questo programma di “sorveglianza” venga eseguito secondo un calendario
prestabilito e con una cadenza semestrale/annuale, in centri altamente
qualificati nello specifico settore. Analoghe procedure di
“sorveglianza” devono essere disposte per il monitoraggio delle ovaie.
Le procedure di sorveglianza puntano ad
una diagnosi quanto più precoce possibile e si sono dimostrate
effettivamente efficaci nel ridurre la mortalità per tumori al seno in
individui portatori di mutazioni di BRCA1 e BRCA2, ma non sono
ovviamente in grado di ridurre il rischio di insorgenza di tumore. Ad
oggi solo la mastectomia bilaterale preventiva è una misura efficace
nell’abbattere il rischio di tumore al seno di oltre il 90%. Ugualmente,
solo la salpingo-ovariectomia preventiva abbatte di una egual misura il
rischio di tumore ovarico. È importante sottolineare che questa ultima
procedura riduce del 50% anche il rischio di tumore al seno.
Sono allo studio alcuni protocolli di
prevenzione farmacologica, ma non vi sono al momento dati definitivi
sulla loro efficacia in soggetti geneticamente predisposti.
Come per la valutazione del rischio
individuale, è in ogni caso opportuno che le misure preventive più
idonee siano scelte da ciascun soggetto a rischio insieme a un equipe di
professionisti competenti nello specifico settore.
Indicazioni al test genetico
L’identificazione dei soggetti da
sottoporre ad analisi genetica per la predisposizione al tumore della
mammella/ovaio richiede una valutazione complessa di diversi parametri,
dal momento che la storia familiare solo molto raramente dimostra i
chiari segni della trasmissione genetica mendeliana (autosomica
dominante). In generale, possono suggerire la necessità di un consulto
presso un professionista esperto le seguenti caratteristiche:
- molteplicità degli affetti da tumore (seno e/o ovaie) in parenti di I e II grado
- giovane età all’esordio
- neoplasie multicentriche (p.e., bilaterali)
- associazione tumore mammella e ovaio (nello stesso individuo o in membri della stessa famiglia)
- tumore mammella maschile
Sulla base delle storia personale e
familiare di malattia, il consulente esperto suggerirà o meno
l’opportunità di ricorrere ad una indagine genetico-molecolare.
Nell’ambito di una famiglia con ricorrenza di tumore al seno, l’analisi
genetico-molecolare viene di solito effettuata inizialmente in un
soggetto ammalato di tumore. La presenza di una mutazione nel primo
soggetto analizzato indica l’opportunità di estendere l’indagine
genetico-molecolare a tutti i familiari (che abbiano raggiunto la
maggiore età) per determinare il loro stato di in merito alla mutazione e
quindi il loro rischio individuale di ammalare.
La ricerca sull’ereditarietà dei tumori al seno
Oltre a BRCA1 e BRCA2, mutazioni in
altri geni (tra cui CHEK2, ATM, BRIP1, PALB2, MRE11, NBS1, RAD50 ed
altri) sono state segnalate in famiglie con ricorrenza di tumori al
seno. Ad oggi tuttavia queste alterazioni non sono indagate di routine
per via di limiti tecnici ed economici. Le nuove strategie di
sequenziamento del DNA (Next Generation Sequencing) si sono già
dimostrate valide per il superamento di questi limiti e, tra breve,
consentiranno di analizzare ampi pannelli genici oltre a BRCA1 e BRCA2. È
importante sottolineare, tuttavia, che l’effetto di queste alterazioni
genetiche sul rischio di ammalare sembra più basso rispetto a BRCA1 e
BRCA2 ed il loro rilievo per la gestione clinica dei portatori di
mutazione è, ad oggi, ancora dibattuto e necessita di approfonditi studi
clinici.
La ricerca sul genoma umano ha
recentemente condotto all’identificazione di variazioni genetiche
ricorrenti nella popolazione (polimorfismi), la cui frequenza appare
diversa tra soggetti sani e soggetti malati di tumore al seno o alle
ovaie. È possibile quindi che in un prossimo futuro la valutazione del
rischio di ciascun individuo di ammalare di tumore al seno possa essere
valutato attraverso lo studio di mutazioni rare e ad alto impatto
causale (come quello di BRCA1 e BRCA2) integrato dallo studio di
alterazioni frequenti ed a basso impatto causale (analisi dei
polimorfismi).
Da un punto di vista clinico, infine,
sono allo studio alcuni protocolli di prevenzione farmacologica per i
soggetti con predisposizione genetica che mirano alla riduzione del
rischio di ammalare di tumore al seno senza dover ricorrere alla
chirurgia preventiva.
IN BREVE
- Circa il 5-10% dei tumori al seno dipende da cause genetiche individuabili.
- La ricorrenza in famiglia di tumori al seno e/o alle ovaie e la giovane età all’esordio della malattia sono i principali indicatori di una possibile forma ereditaria.
- I geni più frequentemente coinvolti nelle forme ereditarie di tumore al seno sono BRCA1 e BRCA2.
- Le alterazioni genetiche di BRCA1 e BRCA2 possono essere trasmesse ed ereditate dai maschi e dalle femmine indistintamente, ma causano malattia più frequentemente (ma non esclusivamente) nelle femmine.
- I portatori di mutazioni di BRCA1 e BRCA2 hanno un elevato rischio di ammalare di tumori al seno ed alle ovaie.
- Questi soggetti necessitano pertanto di opportune misure preventive di riduzione del rischio di ammalare di tumore.
Giuseppe Giannini
Prof. Ordinario di Patologia Generale
Sapienza Università di Roma
Responsabile PRGM Diagnostica Molecolare dei Tumori Ereditari
Policlinico Umberto I
Per approfondimenti sul tumore delkla mammella
www.senologia.eu a cura del Prof. Massimo Vergine
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